免疫细胞“临阵倒戈”?精神疾病形成机制又露出“冰山一角”

你的焦虑可能由免疫细胞“临阵倒戈”造成

纵然物质生活水平快速提高，现代人内在平和与快乐的情绪并未随之增长，反倒面临着诸多压力，而长期的心理压力，会增加抑郁、焦虑的患病风险。此前，科学界认为抑郁症、焦虑症等心理疾病的“元凶”在中枢神经系统本身，却较少关注生物体的其他组织器官在此过程中扮演的角色。

近日，浙江大学生命科学研究院靳津实验室研究发现，CD4+T细胞嘌呤合成代谢功能紊乱在慢性应激诱导的心理疾病中发挥重要作用，相关研究成果刊登在《细胞》杂志上。这对加深神经发育、精神疾病与免疫生理功能之间联系的认识具有重要意义，有助于了解抑郁症和焦虑症的发病机制并指导新药研发。

焦虑行为竟与免疫系统扯上关系

“CD4+T细胞主要存在于血液及各外周免疫器官中，其主要功能是免疫监控和宿主防御，在B细胞抗体的生成和CD8+T细胞的活化中发挥着重要辅助功能。”靳津解释道，细胞中的线粒体为生命活动提供了能量，对于细胞的正常发育与维持至关重要。

早在2017年，靳津实验室就开始寻找线粒体形态与免疫应答之间的关系，并在此期间，向一支专注动物听觉作用机制研究的实验团队分享了T细胞特异性线粒体分裂的实验小鼠。令人意外的是，这批原本计划作为正常听力对照组的小鼠，听觉能力却严重下降。

“听觉能力与中枢神经有关，我们猜测到或许这类小鼠同时有着精神系统方面的疾病。”靳津说。根据他的猜测，实验组利用各种动物行为学实验对小鼠进行了关于学习记忆、焦虑抑郁、社交能力等方面的检测。实验结果表明，小鼠体内的CD4+T细胞在线粒体碎裂的状态下，会导致小鼠表现出严重的焦虑行为。

同时，研究人员还尝试给实验小鼠施加各种外源性压力刺激，检测了小鼠在慢性应激压力后的行为改变。他们惊奇地发现，T细胞在这些压力导致的焦虑行为中扮演了不可或缺的重要角色。靳津表示，这项研究表明了焦虑这类神经系统疾病与免疫系统的紧密联系。

免疫细胞能穿越血脑屏障“管辖”杏仁核吗?

通常情况下，CD4+T细胞应是生物体健康的守卫者，而这次实验组发现的，却是T细胞的“临阵倒戈”，引发了生命体的焦虑状态。“中枢神经系统是免疫豁免器官，非常重要。为了免遭外界影响，动物体进化出了血脑屏障，将外周免疫细胞挡在神经中枢外部，防止这些外周免疫细胞干扰神经元的正常工作。”靳津介绍道。

那CD4+T细胞是如何穿越血脑屏障并“长臂管辖”神经中枢的呢?原来，在正常情况下，线粒体会促进葡萄糖通过糖酵解模式实现能量释放，使葡萄糖水解后变成丙酮酸，进入三羧酸循环为细胞正常运行提供能量。科研人员发现，在线粒体碎裂的CD4+T细胞内，葡萄糖并未通过正常的糖酵解途径代谢，而是通过戊糖五磷酸途径合成了大量嘌呤类物质(黄嘌呤)释放到细胞外。

据了解，不同于T细胞本身，这些黄嘌呤可以轻松地通过血脑屏障，到达大脑的情绪处理中心——杏仁核。黄嘌呤通过细胞表面的嘌呤受体作用于杏仁核中的少突胶质细胞，引起少突胶质细胞的异常活化与增殖，最终造成恐惧中心局部神经元的过度活跃，引发小鼠严重的焦虑行为。

焦虑症状背后机制困扰着医生

靳津分析说，未来临床上可以设计一些血液检测的量化指标用于评判焦虑症的严重程度，也能给治疗效果提供一个客观的评价，与目前临床上通过问卷填表的录入方式相结合，使病情判断更加准确。

与此同时，这项研究的另一个重要作用还在于焦虑症药物的开发。目前焦虑症的大多数治疗药物直接靶向中枢神经系统，常伴随严重副作用，对多区域的神经元都有影响。如果能进一步找到特异的T细胞，通过外周的靶点实现对焦虑或者抑郁症的干预，就能为临床医学药物研发推开一扇新的大门。

目前有数据显示，在患有肠易激综合征的病人中，有高达30%左右的患者同时伴有严重焦虑症状，但其背后的机制不明，一直困扰着临床医生。靳津团队研究发现，在这类病人外周血内同样检测到黄嘌呤水平的上升，因此该研究可能为临床多种疾病状态下伴随性精神疾病的治疗提供潜在的干预靶点。

靳津表示，希望未来能给焦虑症等精神类疾病画一张更大的地图，更加清晰地描绘多系统如肠道菌群、代谢改变、免疫反应和中枢神经间的相互关系，为最终攻克严重焦虑症提供精准方案。