慧眼识珠!AI无需假设独立发现超强抗生素 药物研发有望迎来新时代

人工智能“慧眼识珠”，首次独立发现了一种强大的新型抗生素!

美国麻省理工学院(MIT)科学家在最新一期《细胞》杂志撰文称，他们新研制出的一种深度学习人工智能(AI)，鉴定出一种全新抗生素。

实验室测试表明，这种抗生素能有效杀死多种世界上最麻烦的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素耐药的菌株。

在英国《自然》杂志网站2月20日的报道中，研究人员表示，这种名为halicin的抗生素是首个由人工智能发现的抗生素。尽管科学家以前曾使用AI辅助发现抗生素，但此次是AI首次在没有任何人类假设的情况下，从头发现全新抗生素。

美国匹兹堡大学计算生物学家雅各布·杜兰特评论道，这项研究非常出色，研究团队不仅确定了候选抗生素，还在动物实验中验证了有潜力的分子。此外，该方法还可用于发现治疗癌症、神经衰退性等疾病的药物。

无需假设

自发现青霉素以来，抗生素已成为现代医学的基石，但在全球范围内，细菌对抗生素的耐药性正急剧上升。《自然》杂志的报道称，研究人员预测，如果不尽快研发新药，预计到2050年，每年将有一千万人因耐药菌感染而丧生。

但在过去几十年，新诞生的抗生素寥寥无几，且结构上与过去已有抗生素大同小异。此外，当前用于筛选新抗生素的方法成本高昂，且耗费大量时间。最新研究负责人、MIT合成生物学家吉姆·柯林斯说：“人们不断发现相同的分子，我们需要具有新颖作用机理的新型化学物质。我们希望开发一个平台，能借助人工智能的力量，开创抗生素药物发现新时代。”

为寻找新型抗生素，研究团队开发出了一个神经网络模型，这是一种受大脑结构启发的AI算法，可逐个原子学习分子的结构特性。

据MIT网站2月20日报道，在研究中，柯林斯团队使用约2500个分子来训练他们的神经网络模型，以发现能抑制大肠杆菌生长的分子。这些分子包括约1700种已获批的药物(其中300种获批抗生素)以及800种来自植物、动物和微生物的天然物质。

最新研究联合负责人、MIT计算机科学与人工智能实验室电气工程与计算机科学教授雷吉娜·巴兹莱表示，该算法不需要任何药物工作原理方面的假设，也无需对化学基团进行标记，就可以预测分子功能，“因此，该模型可以学到人类专家未知的新模式”。

该模型训练完毕后，研究人员用它筛选一个名为“药物再利用中心”的分子库，该分子库包含约6000种科学家正在研究、用于治疗人类疾病的分子。他们让该模型预测哪种分子能有效抑制大肠杆菌，并仅向他们展示看起来与常规抗生素不同的分子。

从得到的结果中，研究团队选择了约100个分子开展物理测试，其中一种是正研究用于治疗糖尿病的分子。结果表明，它是一种具有很强抗菌活性的抗生素，且化学结构与任何现有抗生素不同。研究人员为致敬经典科幻片《2001太空漫游》，将该分子命名为“halicin”(电影里的人工智能系统名为HAL9000)。此外，研究人员还借助使用其他机器学习模型发现，该分子可能对人体细胞具有较低毒性。

实验室测试表明，除铜绿假单胞菌(一种难以治疗的肺病原体)外，halicin对包括艰难梭菌、结核分枝杆菌和鲍曼不动杆菌等在内的多种病原体具有活性。

为测试halicin在活体动物身上的功效，研究人员用其治疗感染鲍曼不动杆菌的小鼠。鲍曼不动杆菌具有“超级耐药性”，能耐受已知所有抗生素，世界卫生组织已将其定为最需要优先处理新抗生素的病原体之一，人类迫切需要新抗生素来对付它。

研究表明，在感染了鲍曼不动杆菌的小鼠身上，halicin再次显现出神奇效果：含有halicin的软膏在24小时内，就彻底清除了感染。

特立独行

抗生素通过多种机制起作用，如阻断细胞壁生物合成、DNA修复或蛋白质合成中涉及的酶。但halicin并不按常理出牌：它破坏质子在细胞膜上的流动。

MIT的报道指出，初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。此化学梯度对于产生ATP(细胞用来存储能量的分子)不可或缺，因此，如果梯度破裂，细胞将凋亡。研究人员说，这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。

柯林斯说：“实验表明，针对抗生素环丙沙星，大肠杆菌会在1到3天内对其表现出抗药性，但即使30天后，大肠杆菌仍未对halicin产生任何抗药性。”

走进新时代

发现halicin后，研究小组利用该模型，对ZINC15数据库内的1亿多种分子展开了筛查。ZINC15是一个在线数据库，包含15亿种化合物的信息。

仅三天时间，该模型就筛查出23种与现有抗生素结构不同且可能对人细胞无毒的候选分子。细菌测试表明，其中8种分子拥有抗菌活性，且2种功能强大。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并继续筛查ZINC15数据库。

卡内基梅隆大学计算生物学家鲍勃·墨菲说：“使用计算方法发现和预测潜在药物特性这一领域方兴未艾，最新研究是一个绝佳实例。”

墨菲指出，以前已有科学家开发AI方法来挖掘庞大的基因和代谢物数据库，以识别可能包括新抗生素的分子类型。

但柯林斯团队表示，他们的方法与众不同。新模型不是在搜索特定的结构或分子类别，而是在训练神经网络寻找具有特定活性的分子。

该团队希望与其他团队或公司合作，将halicin用于临床试验，也计划使用他们的模型设计新抗生素并优化现有分子，例如，使特定抗生素仅杀死特定细菌，防止其杀死患者消化道中的有益细菌。

巴兹莱说：“机器学习模型可以在计算机上探索大型化学空间，而传统实验室方法要做到这一点会非常昂贵。”最新研究既提高了化合物鉴定的准确性，又降低了筛选工作的成本。

以色列理工学院生物学和计算机科学教授罗伊·基肖尼表示：“这项开创性研究标志着抗生素发现乃至更普遍的药物发现发生了范式转变，深度学习技术或可应用于抗生素开发的所有阶段——从发现抗生素到通过药物修饰和药物化学改善抗生素的功效和毒性。”